Matthew Perry jako Nicholas Oseransky přezdívaný Oz v komediálním filmu Můj soused zabiják (The Whole Nine Yards) z roku 2000.

V roce 2006 si Matthew Perry zahrál Rona Clarka v životopisném dramatu Triumf: Příběh Rona Clarka (The Ron Clark Story). Za výkon získal nominaci na Emmy.

Matthew Perry zazářil i v sitkomu Mr. Sunshine z roku 2011, kde si zahrál manažera Bena Donovana. Perry byl zároveň jedním z tvůrců této show.

Dalším známým seriálem, kde si Matthew Perry zahrál, je Správná dvojka (The Odd Couple). Zahrál si zde postavu jménem Oscar Madison. Perry byl jedním z tvůrců tohoto seriálu. Stanice CBS jej vysílala v letech 2015 až 2017.

Zde je Matthew Perry jako Joe Quincy v seriálu Západní křídlo Bílého domu (The West Wing). Za výkon si vysloužil dvě nominace na Emmy. Zajímavostí je, že v seriálu se objevil i hercův otec John Bennett Perry.

Matthew Perry si po boku hereček jako Marian Mercer a Diana Canova zahrál v sitkomu Home Free z roku 1993. O rok později přišli Přátelé.

V seriálu Studio 60 (Studio 60 on the Sunset Strip) si Matthew Perry zahrál postavu jménem Matt Albie, scenáristu televizní show. Seriál se vysílal v letech 2006 až 2007.

Chandler Bing. Role z Přátel, která herce nejvíce proslavila a změnila mu kariéru. Matthew Perry za výkon získal nominaci na Emmy a zapsal se do srdcí stovek milionů diváků a divaček.

Matthew Perry a Salma Hayek si společně zahráli ve filmu Jen blázni spěchají (Fools Rusk In) z roku 1997. Romantická komedie získala několik nominací na prestižní ceny a vydělala přes 40 milionů dolarů.

Svoji poslední filmovou roli si Matther Perry střihl ve filmu Znovu 17 (17 Again) z roku 2009. Hrál třicátníka Mikea O'Donnella, který dostane šanci, aby se vrátil zpět do teenagerských let.